Descripción del SHUa

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es una entidad clínica que se define por la tríada anemia hemolítica microangiopática no inmune, trombocitopenia e insuficiencia renal aguda ^[1].

Las lesiones histológicas características del SHUa están asociadas con la presencia de microangiopatía trombótica que afecta a los glomérulos, arteriolas y arterias renales tanto de forma aguda como de forma crónica.

La mayoría de los casos de SHU son causados por una infección entérica por Escherichia coli productora de toxina Shiga (STEC) u otros gérmenes productores de verotoxina (VTEC), dando lugar a lo que se conoce como SHU típico o STEC (VTEC)-SHU. En aproximadamente un 10% de los casos el SHU se produce como consecuencia de una desregulación de la vía alternativa del sistema del complemento, por causas genéticas o adquiridas (autoanticuerpos), que conduce al desarrollo de daño endotelial y fenómenos de MAT sistémica ^[2]. Este tipo de SHU relacionado con una desregulación del complemento se denomina SHU atípico (SHUa).

El SHUa se considera una enfermedad ultrarrara. Existen muy pocos datos acerca de su incidencia y prevalencia, siendo limitados el conocimiento de la epidemiología real de enfermedad. En Estados Unidos se estima que el SHUa tiene una incidencia anual de ∼1-2 casos/millón de habitantes ^[3]. En Europa, en un estudio multicéntrico internacional reciente se observó una incidencia de 0,11 casos/millón de habitantes. Con relación a la prevalencia, la European Medicines Agency (EMA) estima que esta puede ser ∼3,3 pacientes por millón de habitantes/año en menores de 18 años, con cifras inferiores en adultos. El SHUa afecta mayoritariamente a niños y adultos jóvenes, aunque puede aparecer en cualquier edad de la vida. El inicio de la enfermedad es más frecuente antes de los 18 años (60% vs. 40%), siendo la distribución por sexos similar (con cierta preponderancia en mujeres cuando la enfermedad aparece en la edad adulta).

El término MAT define una lesión histológica de arteriolas y capilares que se caracteriza por engrosamiento e inflamación de la pared vascular, desprendimiento de células endoteliales, ampliación del espacio subendotelial por acumulaciones de proteínas y material de lisis celular, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares. Existen 2 entidades clínicas caracterizadas por lesiones de MAT primaria, de causa y base fisiopatológica diferente: la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) y el SHU. La trombosis intravascular en la PTT es consecuencia de una deficiencia grave de la actividad metaloproteasa de A Desintegrin and Metalloproteninasa with ThromboSpondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS13), una enzima plasmática encargada de fragmentar los multímeros ultralargos del factor de Von Willebrand. Dicha deficiencia puede ser de causa genética o adquirida por anticuerpos circulantes de tipo IgG que bloquean ADAMTS13 (especialmente en pacientes en tratamiento con antiagregantes plaquetarios). El 90% de los casos de SHU son causados por una infección entérica por STEC a partir de alimentos contaminados (SHU típico o STEC [VTEC]-SHU) ^[2]. La toxina Shiga ejerce un efecto lesivo directo sobre el endotelio vascular, desencadenando diversos eventos celulares y vasculares que conducen al desarrollo de MAT.

El diagnóstico de SHUa es esencialmente por exclusión, una vez se descarte un déficit de ADAMTS13 (PTT) o la infección por STEC (STEC-SHU). En los pacientes con SHUa los fenómenos de MAT son consecuencia de la desregulación de la vía alternativa del complemento sobre las superficies celulares. Esta alteración, en la que se identifican factores genéticos o autoanticuerpos en un porcentaje creciente de casos, impide que cuando el complemento se activa (por diversos factores desencadenantes) se controle adecuadamente la actividad sobre células propias, provocando daño endotelial, inflamación y trombosis secundaria. De los más de 1.000 pacientes con SHUa publicados en la literatura, se han detectado mutaciones en una o más proteínas del sistema del complemento en aproximadamente el 60% de ellos, aunque no se descarta que en el resto exista también un componente genético (con implicación de genes del complemento u otros tipos, como genes de la coagulación) y/o de autoinmunidad no identificado. De hecho, es destacable el hallazgo de autoanticuerpos contra el factor H del complemento (FH) en el 5-10% de los pacientes con SHUa. A diferencia del STEC-SHU, que suele ser un evento único, el SHUa es una entidad crónica y recidivante desencadenada por activaciones incontroladas del sistema del complemento. Los individuos afectos de SHUa, en el primer año de vida presentan, hipertensión arterial persistente y hematuria-proteinuria (incluso en rango nefrótico). En estos casos, y en contraste con lo que se observa en los casos pediátricos de SHUa asociados con alteraciones genéticas del complemento, la evolución a la enfermedad renal crónica no es abrupta, sino progresiva en años.

Por otra parte, además de la infección entérica por STEC (SHU típico), de las alteraciones en la regulación de la activación del complemento, de las mutaciones en DGKE o genes de la coagulación (SHUa) o del déficit de ADAMTS13 (genético o autoinmune) en la PTT, existen otros factores y entidades clínicas que pueden asociarse con el desarrollo de MAT. Englobamos este tipo de MAT bajo el término de MAT secundarias. En niños, algunos casos se asocian con aciduria metilmalónica o, más frecuentemente (5% de los casos de SHU en niños), con infecciones invasivas por serotipos de Streptococcus pneumoniae productores de la enzima neurominidasa (que exponen el criptoantígeno T en la superficie celular y originan el fenómeno de MAT), o con la infección por el virus H1N1 y SARS-CoV-2. En general, se han descrito casos de MAT asociados a infecciones víricas (CMV, VIH, parvovirus), procesos neoplásicos, fármacos (antitumorales como los inhibidores del factor de crecimiento vascular endotelial, inmunosupresores como los inhibidores de la calcineurina [ciclosporina y tacrolimus] o los inhibidores de la mammalian target of rapamycin [mTOR; sirolimus, everolimus], antiagregantes plaquetarios, antivirales u anticonceptivos orales, entre otros), la hipertensión arterial maligna, el trasplante de médula ósea o de órganos sólidos, el embarazo y el posparto, enfermedades sistémicas autoinmunes o glomerulonefritis.

Es importante recalcar que en algunos pacientes no es posible hallar ninguna de las mencionadas causas de MAT, mientras que en otros puede coexistir más de un factor etiológico, dando lugar a una clínica heterogénea y a un diagnóstico difícil. De hecho, el solapamiento entre estas entidades no es infrecuente y se ha descrito, por ejemplo, que hasta un 25% de los pacientes con STEC-SHU y un 86% de las pacientes con SHU asociado a embarazo presentan mutaciones en el sistema del complemento, pudiéndose considerar en estos casos que la enfermedad subyacente es en realidad un SHUa. También se han encontrado mutaciones en el sistema del complemento en un 27% de los pacientes con SHU postrasplante asociado al uso de inhibidores de la calcineurina y en un 33% de los pacientes con SHU asociado a enfermedades autoinmunes.

En el año 2011, las agencias reguladoras de Estados Unidos y Europa aprobaron la indicación de Eculizumab para el tratamiento del SHUa ^[4]. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa inhibiendo la activación del C5 y bloqueando la generación de la anafilatoxina proinflamatoria C5a y la formación del complejo de ataque de membrana, causante de la lisis celular ^[5]. En estudios prospectivos en pacientes con SHUa, Eculizumab ha demostrado interrumpir eficazmente el proceso de MAT y sus consecuencias, asociándose con una rápida y significativa mejora de las alteraciones hematológicas y de la función renal, que se mantiene a largo plazo ^[6], así como con mejoras de la afectación sistémica y de la hipertensión arterial. Adicionalmente, hasta la fecha se han reportado varios casos de pacientes con MAT secundarias tratados de forma exitosa con Eculizumab (MAT asociada a fármacos, a trasplante de órgano sólido o de médula ósea, a embarazo y a lupus eritematoso sistémico) ^[7]. El hecho de que el bloqueo del complemento (Eculizumab) se asocie con una buena respuesta clínica y una reversibilidad de la MAT sugiere que la desregulación del complemento de base no genética tiene probablemente un papel importante en muchos casos de SHUa secundarias, predisponiendo a los pacientes a su desarrollo. Por su parte, en el año 2023, se aprobó en España la indicación de Ravulizumab para el tratamiento del SHUa ^[8]. Ravulizumab es una modificación de la molécula de Eculizumab con una mayor biodisponibilidad con igual perfil de eficacia y seguridad que permite la administración cada 8 semanas ^[9]. Resulta necesario subrayar que la clasificación de las MAT es un tema de actualidad.

Existe un importante debate en la comunidad médica como consecuencia del constante avance en el conocimiento de la fisiopatología de estas entidades.